Desemmascarant les cèl·lules canceroses mutants

A mesura que avancen les cèl·lules cancerígenes, acumulen centenars de canvis genètics i epigenètics, cosa que resulta en perfils d'expressió de proteïnes radicalment diferents de les de les cèl·lules sanes. Però malgrat el seu proteoma altament mutat, les cèl·lules canceroses poden evadir el reconeixement i l'atac del sistema immunitari.

Les immunoteràpies, especialment els inhibidors del punt de control que revitalitzen les cèl·lules T esgotades, han revolucionat el tractament de certes formes de càncer. Aquestes teràpies avançades han donat lloc a taxes de resposta no representades en alguns pacients. Malauradament, la majoria dels càncers no responen a immunoteràpies i noves estratègies.

Un equip de biòlegs del càncer inclosos els membres dels laboratoris de David H. Koch professor de Biologia Tyler Jacks, director de l'Institut d'Investigació per al càncer de Koch Integrativa al MIT i membre Fellow Koch Institute White Forest, la NED i Janet Condoleeza Rice professor Bemis i membre del Centre MIT per a la Medicina del càncer de precisió, va adoptar un enfocament complementari a l'estimulació del sistema immunològic.

Encara que les cèl·lules cancerígenes sovint s'associen amb proteïnes mutants, aquestes proteïnes apareixen a la superfície d'una cèl·lula, on poden ser reconegudes per cèl·lules immunitàries. Els investigadors van tornar a proposar una classe ben estudiada de fàrmacs anticancerígens, inhibidors de la proteïna de xoc tèrmic 90 (HSP90), que fan que les cèl·lules canceroses siguin més fàcils de reconèixer revelant els seus proteomes mutants.

Molts inhibidors d’HSP90 han estat estudiats àmpliament per als tractaments contra el càncer. HSP90 té un paper en l'estabilització de l'estructura de la proteïna soscavada per mutacions generalitzades. No obstant això, malgrat les proves preclíniques prometedores, els inhibidors d'HSP90 han produït resultats desalentadors en els assajos clínics, i cap ha aconseguit l'aprovació de la FDA.

En una estudiar apareixent a Recerca Clínica del CàncerEls investigadors van identificar un possible motiu darrere d'aquests resultats decebedors. Els inhibidors d’HSP90 només s’han provat clínicament a dosis boles - dosis grans i intermitents - que sovint produeixen efectes secundaris no desitjats en pacients.

RNA de perfils de mostres clíniques humanes i línies cel·lulars de càncer conreades revelar que aquest bolo-horari de dosificació resulta en la supressió profunda de l'activitat immune, així com l'activació del factor proteïna de xoc tèrmic 1 (HSF1). No només HSF1 a activar la resposta de xoc tèrmic de la cèl·lula, qui contraresta l'efecte de l'inhibidor HSP90, objectiu que és conegut per ser un habilitador de gran abast de la malignitat de les cèl·lules canceroses.

En marcat contrast, els investigadors del càncer utilitza models de ratolins amb sistemes immunes intactes per mostrar que sostinguda, la dosificació de baix nivell dels inhibidors de HSP90 evita tant l'activació de la resposta de xoc tèrmic i la immunosupressió associada amb dosis altes.

L'ús d'un mètode ideat pel laboratori blanca que combina la proteòmica basada en espectrometria de masses i el modelatge computacional, els investigadors van descobrir nou Que règim de dosificació la va augmentar el nombre i la diversitat de pèptids (fragments de proteïna) a la superfície cel·lular. Aquests pèptids, qui van trobar l'equip per ser llançat per HSP90 durant la inhibició sostinguda de baix nivell van ser llavors lliure per a ser pres per la maquinària presentadora d'antigen de la cèl·lula i s'utilitza per a la bandera Patrullant cèl·lules immunes.

"Aquests resultats es connecten als aspectes fonamentals de la biologia cel·lular - plegament de proteïnes - a les respostes immunitàries antitumorals", diu l'autor principal Alex Jaeger, un becari postdoctoral al laboratori de Jacks i un membre de la forma del laboratori del mort biòleg del MIT i la professora Susan Lindquist , el treball va inspirar dosificació HSP90 scheule de l'estudi. "Amb sort, els nostres troballes poden revitalitzar l'interès en la inhibició HSP90 com un enfocament complementari per a la immunoteràpia."

Utilitzant el nou règim de dosificació, els investigadors han demostrat que són capaços de reduir la concentració d’aquests medicaments fins a nivells que són 25-50 vegades inferiors als utilitzats en els assajos clínics. És important destacar que, ja que moltes formes d’inhibidors d’HSP90 ja s’han sotmès a proves clíniques extensives, el nou règim de dosificació es pot provar ràpidament en pacients.

Aquest treball va comptar amb el suport de la Fundació Damon Runyon Research Cancer, el Fons de Recerca Oncològica Immune Takeda Pharmaceuticals i la beca de formació MIT en ciències ambientals; El treball fundacional sobre HSF1 va ser recolzat pel programa d'investigació Koch Institute Frontier.

Aquest article ha aparegut primer http://news.mit.edu/2019/unmasking-mutant-cancer-cells-0717